雙特異性和多特異性抗體

在過(guò)去的二十年里，設計用于同時(shí)結合兩種抗原或表位的雙特異性抗體的研究取得了巨大進(jìn)展。由于蛋白質(zhì)工程技術(shù)的進(jìn)步和大量的臨床前研究工作，雙特異性抗體還在不斷開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，以提高其療效和減輕毒性。到目前為止，這些藥物中有200多種，其中大多數是雙特異性免疫細胞接合劑（TCE）。

具體來(lái)說(shuō)，靶向T細胞、自然殺傷（NK）細胞或巨噬細胞-粒細胞上表達的抗原的雙特異性抗體，如CD3、CD16（FcγRIIIa）或CD64/SIRPα，能夠使潛在的各種免疫效應細胞選擇性地轉向腫瘤特異性靶抗原。而設計用于靶向一種以上腫瘤特異性細胞表面抗原的雙特異性或多特異性抗體能夠更精確地區分惡性細胞和非惡性細胞，并可能比單克隆抗體更能提高治療活性。

最新綜述

在這篇綜述中，德國維爾茨堡大學(xué)醫院Maria-Elisabeth Goebeler等人討論了雙特異性抗體在癌癥患者中的作用，包括歷史和發(fā)展，以及創(chuàng )新的靶向策略、臨床應用和不良事件。此外，作者還討論了新的替代雙特異性抗體構建體，例如那些靶向腫瘤細胞或位于腫瘤微環(huán)境中的細胞表達的兩種抗原的構建體。最后，作者還介紹了這一快速發(fā)展領(lǐng)域的未來(lái)研究方向，包括創(chuàng )新的抗體工程策略，這有望使藥物遞送更有效、克服耐藥性，從而優(yōu)化臨床結果。相關(guān)工作以“Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges”為題發(fā)表在Nature Reviews Clinical Oncology。

【文章要點(diǎn)】

作者在本文中首先介紹了雙特異性抗體的設計原則、靶標的選擇、TCE的臨床應用等。具體來(lái)說(shuō)，雙特異性抗體能夠將免疫細胞募集到腫瘤附近，并使它們能夠在免疫抑制腫瘤微環(huán)境中茁壯成長(cháng)，因為它們能夠克服各種抑制因子的影響，并提供能夠恢復抗腫瘤活性的刺激信號（圖1）。不僅如此，與靶向相同途徑之一的藥物的單一療法相比，同時(shí)靶向參與腫瘤進(jìn)展的兩種或多種途徑的雙特異性抗體可能降低耐藥性和腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險。因此，識別最合適的靶抗原是成功開(kāi)發(fā)雙特異性抗體的主要挑戰，尤其是在實(shí)體瘤中，也是創(chuàng )造安全有效的臨床應用現成試劑的關(guān)鍵。目前，繼2014年批準blinatumomab用于復發(fā)和/或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病患者后，全球監管機構又批準了10種雙特異性抗體，另有200多種經(jīng)過(guò)多樣化設計的雙特異性抗原抗體正處于臨床前或臨床開(kāi)發(fā)階段（圖2）。

圖1 雙特異性抗體及其作用機制

圖2 截至2024年5月批準的雙特異性抗體的臨床試驗情況

作者在本文中也指出了雙特異性或多特異性抗體研究的重要方向。從臨床角度來(lái)看，在選擇最合適的靶結構和群體方面的進(jìn)展可能很重要：這些知識將幫助我們了解應該處理哪種或哪種抗原，以消除與腫瘤生長(cháng)、復發(fā)和/或轉移相關(guān)的細胞區室。TME的定向操作也很重要。在未來(lái)，消除源自腫瘤床中細胞的免疫抑制信號，甚至將免疫抑制信號轉化為免疫許可信號的可能性是非常有希望的。未來(lái)幾年的研究還可能集中在如何優(yōu)化抗腫瘤免疫細胞的空間位置，以通過(guò)靶向操縱腫瘤附近的共刺激信號和細胞因子來(lái)優(yōu)化其抗腫瘤活性（圖3）。

圖3 靶向信號通路、免疫檢查點(diǎn)或者細胞因子的雙特異性抗體

此外，還需要尋找最合適的生物標志物和讀出系統，從而制定最佳劑量、組合和時(shí)間表的指南，以確定哪些方案和劑量的可用藥物最有可能防止免疫逃避，同時(shí)使效應細胞能夠成功募集到腫瘤部位，而不會(huì )系統激活T細胞或引發(fā)其衰竭。而促使治療進(jìn)行個(gè)性化也將引起相當大的研究興趣。生物信息學(xué)方法已經(jīng)被用于預測單個(gè)HLA限制性肽抗原。對特定細胞表面分子或其組合的表達水平的組織學(xué)研究正在整合到這些算法中。

結論與展望

作者設想，基于靶向抗體的治療的未來(lái)在于使用涉及雙特異性和/或多特異性抗體和其他多功能構建體的智能、協(xié)同干預。這些制劑的模塊化結構和現代蛋白質(zhì)工程方法創(chuàng )造的復雜技術(shù)有望為優(yōu)化生物學(xué)可能性和臨床結果帶來(lái)更多機會(huì )。除了已知的抗原結合模塊外，還可以利用Fab或scFv結構域、VHH、僅VH、DARPins、表位結合肽和從頭產(chǎn)生的抗原互補結合物或配體模擬物。最后，對雙特異性抗體的治療益處和不良反應的精確臨床和生物學(xué)觀(guān)察預計將在未來(lái)幾年主導假設驅動(dòng)的研究。

文章轉自：BioMed科技，點(diǎn)擊訪(fǎng)問(wèn)微信鏈接：IF：78.8！Nature系列綜述： 面向腫瘤的雙特異性和多特異性抗體—機遇與挑戰