西奈山伊坎醫學(xué)院（Icahn School of Medicine）的研究人員發(fā)現了一種卵巢癌腫瘤操縱其環(huán)境來(lái)抵抗免疫治療的方法，并確定了一種可以克服這種耐藥性的藥物靶點(diǎn)。

這項研究發(fā)表在10月30日的《細胞》在線(xiàn)期刊上，使用了尖端的空間基因組技術(shù)和臨床前動(dòng)物模型，并使用卵巢癌患者的腫瘤標本進(jìn)一步驗證了這一發(fā)現。

研究人員發(fā)現，卵巢癌細胞會(huì )產(chǎn)生一種名為白介素-4 （IL-4）的分子，這種分子通常與哮喘和皮膚狀況濕疹（也稱(chēng)為特應性皮炎）有關(guān)。研究繼續發(fā)現，癌細胞利用IL-4創(chuàng )造了一個(gè)保護環(huán)境，將殺傷免疫細胞拒之門(mén)外，使腫瘤對免疫治療產(chǎn)生抗藥性。一種阻斷IL-4活性的藥物dupilumab已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準，并已用于治療哮喘和濕疹。這項新的研究表明，dupilumab或類(lèi)似的藥物可以重新用于增強卵巢癌的免疫治療。

卵巢癌是最致命的癌癥之一；50%的病人在確診后的五年內死亡。雖然免疫治療藥物，如pembrolizumab，靶向PD-1分子，已經(jīng)證明在治療黑色素瘤和肺癌方面有效，但它們并沒(méi)有顯著(zhù)提高卵巢癌的生存率。部分原因是卵巢腫瘤的突變較少，這使得免疫系統更難識別它們。此外，研究表明，這些腫瘤可能通過(guò)制造屏障來(lái)阻止免疫細胞浸潤其邊界，從而抵抗免疫治療。研究人員說(shuō)，關(guān)鍵的問(wèn)題是：腫瘤是如何建立這些保護環(huán)境的？

為了解決這個(gè)問(wèn)題，由免疫學(xué)和免疫療法助理教授A(yíng)lessia Baccarini博士和伊坎西奈山伊坎基因組學(xué)研究所所長(cháng)Brian D. Brown博士領(lǐng)導的研究小組使用了一種名為Perturb-map的新型基因組學(xué)技術(shù)。Perturb-map通過(guò)結合最先進(jìn)的空間成像技術(shù)，增強了傳統的基因編輯CRISPR篩選——數百個(gè)基因同時(shí)被“干擾”。這使得每個(gè)基因在控制腫瘤環(huán)境中的作用得以闡明。他們的實(shí)驗表明，從卵巢癌細胞中去除IL-4基因會(huì )使腫瘤對抗pd -1治療敏感。

“令人驚訝的是，即使在含有產(chǎn)生il -4的癌細胞的腫瘤中混合，缺乏il -4的癌細胞也被免疫系統消除，這種現象稱(chēng)為腫瘤內異質(zhì)性，這也有助于癌癥的耐藥性，”Brown博士說(shuō)，他是西奈山基因工程教授和該研究的高級作者。

另外的臨床前研究表明，卵巢癌使用IL-4將巨噬細胞（一種免疫細胞）編程為癌細胞的保護器。il -4編程巨噬細胞阻止T細胞殺死癌細胞。然而，當IL-4被阻斷時(shí)，癌細胞周?chē)木植凯h(huán)境發(fā)生了變化，這使得惡性細胞容易被免疫系統消滅。

為了進(jìn)一步驗證他們的發(fā)現，研究小組檢查了人類(lèi)卵巢腫瘤切除標本，發(fā)現患者的癌細胞也產(chǎn)生了IL-4。此外，對來(lái)自患者腫瘤的單細胞RNA測序數據的分析顯示，巨噬細胞顯示出強烈的IL-4信號，這表明IL-4在人類(lèi)卵巢癌中起著(zhù)類(lèi)似的作用，可能是患者沒(méi)有從免疫治療中獲益的原因之一。

“卵巢癌幾乎被認為對現有的免疫療法沒(méi)有反應，所以對我們來(lái)說(shuō)，通過(guò)阻斷這種分子，IL-4，改變腫瘤的微環(huán)境，我們可以使這些難以治療的腫瘤更容易治療，這讓我們感到非常震驚。這進(jìn)一步證明，針對腫瘤附近，而不僅僅是癌細胞，可能是有益的?！?/span>

雖然這些發(fā)現令人鼓舞，但研究人員強調，臨床試驗對于確定靶向IL-4是否能提高患者的預后至關(guān)重要。鑒于dupilumab已經(jīng)被fda批準用于哮喘和濕疹，有可能與免疫療法一起進(jìn)行快速臨床試驗，以提高卵巢癌患者的生存率。西奈山醫院早期試驗部門(mén)主任Thomas Marron博士，Brown和Baccarini公司已經(jīng)進(jìn)行了一項臨床研究，以測試dupilumab是否可以改善肺癌患者的抗pd -1免疫治療，并且一些患者已經(jīng)顯示出有益的反應。

Baccarini博士說(shuō)：“卵巢癌是一種很難早期發(fā)現的疾病，一旦診斷出來(lái)，通常就太晚了。我很興奮，這些發(fā)現可能會(huì )改變病人的生活。IL-4途徑已經(jīng)成為濕疹等疾病的靶點(diǎn)，我希望如果我們將其用于卵巢癌，我們可以幫助婦女面對這種可怕的疾病?！?/span>

參考文獻：Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance