前言：抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）是一種結合了單克隆抗體、連接子（linker）和細胞毒性藥物的復合物。與傳統化療藥物相比，ADCs通過(guò)特異性靶向腫瘤細胞，旨在減少對正常細胞的損害，從而降低全身性毒性，提供更大的治療范圍和更高的治療效益。近十年來(lái)，ADCs在實(shí)體瘤和血液腫瘤治療領(lǐng)域取得了顯著(zhù)進(jìn)展，成為腫瘤治療研究中的一個(gè)創(chuàng )新領(lǐng)域。

盡管ADCs的發(fā)展取得了重要成就，但它們在臨床應用中仍面臨一些挑戰，尤其是針對實(shí)體瘤的治療。這些挑戰包括：（1）實(shí)體瘤的復雜性限制了單一靶點(diǎn)的治療效果；（2）治療引起的壓力可能導致抗原表達下調、表位變異或旁路途徑的激活，從而增加ADC的耐藥性；（3）正常組織中靶抗原的表達、連接子的不穩定性以及其它因素可能引起非目標毒性；（4）靶抗原對內化過(guò)程的抵抗可能限制了治療效果的實(shí)現。因此，對抗體、連接子和有效載荷的進(jìn)一步優(yōu)化，是未來(lái)ADCs發(fā)展的關(guān)鍵。

面對臨床挑戰，一種創(chuàng )新策略是將雙特異性抗體（Bispecific Antibodies, BsAbs）與連接子-藥物復合物相結合，形成雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（Bispecific Antibody-Drug Conjugates, BsADCs）。與傳統的ADCs相比，BsADCs具備獨特的雙重表位/靶點(diǎn)結合能力，這不僅增強了對實(shí)體瘤中共同表達抗原的選擇性，還顯著(zhù)提升了內化效率。這些優(yōu)勢使得BsADCs成為下一代ADC研究領(lǐng)域的一股強勁力量。目前，已有超過(guò)10種BsADCs正在進(jìn)行臨床試驗階段。BsADCs的設計超越了簡(jiǎn)單的“1+1=2”模式，其結合模式的創(chuàng )新對整體療效產(chǎn)生了深遠影響，這涉及到BsAbs、連接子和有效載荷的全面協(xié)調與優(yōu)化。

BsADC的設計

目前，BsADCs的研究焦點(diǎn)主要集中在HER2、EGFR和c-MET等靶點(diǎn)上。在A(yíng)DC的構成中，抗體、連接子和有效載荷每個(gè)部分都需要經(jīng)過(guò)精心的獨立優(yōu)化。對這些關(guān)鍵組成部分的任何微小調整，都可能對藥物的臨床特性產(chǎn)生顯著(zhù)的影響。因此，在設計新一代的BsADCs時(shí)，應該將抗體、連接子-藥物復合物的優(yōu)化和偶聯(lián)技術(shù)視為一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的系統，這要求采用一種全局性的策略來(lái)進(jìn)行綜合考慮。

●雙特異性抗體
在構建BsADCs時(shí)，首要的考慮因素是精心挑選合適的靶點(diǎn)組合。正確的靶點(diǎn)選擇是確保ADC成功開(kāi)發(fā)的基礎，它對藥物的治療窗口和可能的全身性毒性具有決定性的影響。面對傳統ADC所面臨的脫靶毒性和臨床耐藥性問(wèn)題，以下準則有助于指導靶點(diǎn)的選擇：

1.理想的靶點(diǎn)應具備良好的內化能力，在正常組織中的表達水平較低，而在腫瘤組織中表達水平較高。
2.考慮到實(shí)體瘤的異質(zhì)性，需要評估靶點(diǎn)在不同腫瘤亞型和部位的表達情況，以實(shí)現更為精準的藥物遞送策略，避免依賴(lài)單一的解決方案。
3.對于BsADCs的雙重靶向特性，必須全面評估抗原組合的深層效應，包括內化機制、再循環(huán)過(guò)程、周轉速率、溶酶體降解能力以及固有的生物學(xué)機制等。這些因素的綜合考量對于BsADCs的有效設計至關(guān)重要。

在探討B(tài)sADCs的分類(lèi)時(shí)，Fc區的存在與否是一個(gè)關(guān)鍵的區分標準。不包含Fc區的BsADCs在設計上可能會(huì )遇到穩定性不足、容易聚集以及缺乏有效的偶聯(lián)位點(diǎn)等問(wèn)題。而含有Fc區的BsADCs則能夠帶來(lái)一系列額外的好處，如抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒性（ADCC）、補體依賴(lài)性細胞毒性（CDC）、免疫吞噬作用以及細胞因子的釋放，這些都有助于增強對腫瘤的殺傷能力。以下是構建含有Fc區的BsADCs的策略：

1.Fc工程化修飾：通過(guò)對Fc區域的氨基酸序列進(jìn)行突變或糖基化修飾，可以?xún)?yōu)化Fc與Fcγ受體的結合特性，從而減少可能引起的脫靶毒性。
2.保留ADCC和CDC作用：BsADCs的雙靶點(diǎn)結合模式有利于形成六聚體結構，這可以增強ADCC和CDC的效果，進(jìn)一步提升對腫瘤的殺傷效率。
3.保留FcRn結合能力或應用抗體工程：通過(guò)保留Fc區域與新生兒Fc受體（FcRn）的結合能力或采用抗體工程技術(shù)，可以提高BsADCs在體內的半衰期，從而增強其療效和安全性。

連接子

在BsADCs中，連接子扮演著(zhù)至關(guān)重要的角色，它是抗體與細胞毒性有效載荷之間的橋梁。理想的連接子應在血液循環(huán)中保持穩定，同時(shí)在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)有效載荷的釋放。目前，ADC領(lǐng)域中的連接子主要分為可裂解型和不可裂解型兩種。

不可裂解型連接子在血漿中展現出極高的穩定性，僅在溶酶體環(huán)境中被降解，從而釋放有效載荷。這種連接子有助于降低非目標組織的毒性、延長(cháng)藥物在血漿中的半衰期，從而提高安全性。然而，它們可能面臨由于內化和溶酶體處理障礙導致的耐藥性問(wèn)題。因此，基于不可裂解連接子的BsADCs需要進(jìn)一步優(yōu)化，以增強內化效率以及后續的內體轉運和溶酶體降解過(guò)程。

相較之下，可裂解型連接子因其廣泛的適用性而受到青睞?？闪呀庑瓦B接子的主要挑戰在于控制有效載荷的非特異性釋放，以避免引起脫靶毒性。某些特定的可裂解連接子，例如Val-Cit連接子，已被證明能夠在早期和晚期內體中有效促進(jìn)有效載荷的釋放。此外，近年來(lái)提出的非內化ADC概念，通過(guò)化學(xué)或酶促切割在細胞外觸發(fā)，可以針對腫瘤微環(huán)境（TME）及血管系統中的抗原，激活旁觀(guān)者效應，從而增強殺傷效果。

有效載荷

細胞毒性有效載荷的選擇對整體的抗腫瘤效果及可能的不良反應具有決定性影響。理想的ADC有效載荷應在低濃度下即顯示出強大的藥效，同時(shí)具備良好的血漿穩定性、低免疫原性以及適當的水溶性。此外，有效載荷還應具備與抗體結合的可用化學(xué)基團。

在BsADCs中，有效載荷的旁觀(guān)者殺傷效應是一個(gè)關(guān)鍵的討論點(diǎn)。這種效應指的是釋放后的有效載荷能夠殺死鄰近的非靶向細胞。對于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特性而言，這是一種雙刃劍。雖然旁觀(guān)者殺傷效應可以提高ADC在腫瘤異質(zhì)性環(huán)境中的療效，但也可能增加對周?chē)＝M織的脫靶毒性風(fēng)險。這種效應通常與可裂解的連接子和疏水性有效載荷相關(guān)。如果BsADCs中的一個(gè)靶抗原在正常組織中表達，應避免使用具有旁觀(guān)者效應的有效載荷，以減少潛在的脫靶效應。

新型藥物有效載荷的開(kāi)發(fā)對BsADCs的進(jìn)步至關(guān)重要。新興的有效載荷，如蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）、誘導鐵死亡的藥物、以及寡核苷酸等，為BsADCs的藥物選擇提供了更廣泛的范圍。這些新藥的開(kāi)發(fā)有望顯著(zhù)擴展BsADCs領(lǐng)域的藥物種類(lèi)，為治療提供更多的選擇性。

靶向HER2的BsADC

ZW49

ZW49是一種基于Zanidatamab的雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物，它利用鏈間二硫鍵半胱氨酸和蛋白酶可裂解的連接子，與N-?；酋０穉uristatin進(jìn)行偶聯(lián)，展現出良好的耐受性。這種設計通過(guò)其雙特異性抗體的特性，促進(jìn)了更有效的內化，同時(shí)其Fc區能夠激發(fā)抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒性（ADCC）、抗體依賴(lài)性細胞吞噬（ADCP）和補體依賴(lài)性細胞毒性（CDC）效應。這一設計滿(mǎn)足了HER2表達患者的多個(gè)未被滿(mǎn)足的臨床需求。

臨床前研究顯示，ZW49在不降低對HER2的親和力的同時(shí)，展現出了顯著(zhù)的腫瘤殺傷效果和良好的耐受性。目前，ZW49正在進(jìn)行第一階段的臨床試驗。截至2022年9月，公布的臨床試驗結果表明，在HER2表達的晚期實(shí)體瘤患者中，ZW49的客觀(guān)響應率（ORR）達到了31%。然而，其眼部毒性問(wèn)題（如角膜炎，發(fā)生率為42%）也不容忽視，需要在進(jìn)一步的研究中予以關(guān)注和解決。

MEDI4276

MEDI4276是一種創(chuàng )新的四價(jià)HER2靶向ADC，通過(guò)將曲妥珠單抗的單鏈可變片段（scFv）與另一種針對HER2的IgG1抗體39S的N端融合而成。在針對難治性HER2陽(yáng)性癌癥的小鼠異種移植模型中，MEDI4276展現出了顯著(zhù)的抗腫瘤活性。然而，在臨床試驗階段，MEDI4276并未達到預期的療效與安全性的平衡。

在乳腺癌患者群體中，MEDI4276的總體客觀(guān)響應率（ORR）相對較低，僅為9.4%。此外，確定的最大耐受劑量（MTD）為0.75 mg/kg，每3周給藥一次。與ZW49相比，MEDI4276的較低MTD可能與其價(jià)態(tài)、有效載荷的選擇以及抗體的配置有關(guān)，這些因素可能影響了其在臨床試驗中的表現。這些發(fā)現提示了對MEDI4276的進(jìn)一步優(yōu)化的必要性，以提高其療效并改善其安全性特征。

靶向HER2*CD63的BsADC

CD63是一種四次跨膜蛋白，屬于超家族成員，其表達廣泛但不是普遍存在的。它主要在細胞表面、晚期內體和溶酶體中發(fā)揮作用。由于CD63在這些細胞區室中的分布，它被認為是雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（BsADCs）的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)，有助于增強內化作用和溶酶體轉運，從而可能改善藥物的傳遞效率和治療成果。

通過(guò)將一個(gè)對CD63具有較低親和力的突變臂與來(lái)自HER2抗體的另一個(gè)Fab臂結合，開(kāi)發(fā)了一種靶向HER2和CD63的BsAb。這種設計利用了抗體依賴(lài)的受體交聯(lián)機制，以增強HER2的內化效率，并促進(jìn)與溶酶體的共定位。隨后，這種Her2和CD63的雙特異性抗體通過(guò)VC連接子與抗有絲分裂的有效載荷duostatin-3進(jìn)行偶聯(lián)。盡管如此，在低HER2表達的腫瘤中，該BsADC的療效并不理想，這表明需要進(jìn)一步的優(yōu)化工作，可能包括提高DAR和解決腫瘤的異質(zhì)性問(wèn)題。

靶向HER2*PRLR的BsADC

催乳素受體（Prolactin Receptor, PRLR）在惡性乳腺上皮細胞中過(guò)表達，其通過(guò)自身的泛素化作用以及促進(jìn)AP2復合物的招募，有效促進(jìn)了網(wǎng)格蛋白介導的初始內化過(guò)程及隨后的溶酶體轉運。

采用"Knobs-into-Holes"（KIH）技術(shù)，設計了一種含有HER2特異臂和PRLR特異臂的雙特異性抗體（Bispecific Antibody, BsAb）。這種BsADC通過(guò)在其表面賴(lài)氨酸上引入不可裂解的連接子（如N-succinimidyl 4-(maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate, SMCC），將DM1（一種抗有絲分裂藥物）與抗體連接起來(lái)，形成平均藥物抗體比率（DAR）為3.324的BsADC。研究表明，即使PRLR在細胞表面的表達水平低于HER2，也足以引發(fā)持續的內化作用和隨后的溶酶體降解過(guò)程。這表明高周轉率的表面靶標，即便表達水平不高，也能有效地促進(jìn)內化和溶酶體降解，從而可能提高BsADCs的療效。

靶向HER2*APLP2的BsADC

APLP2的細胞內尾部包含重疊的基于酪氨酸的NPXY和YXX?基序。在網(wǎng)格蛋白介導的內吞作用后，APLP2可以與AP-2結合，介導有效的內化并直接導致溶酶體降解。

靶向EGFR的BsADC

EGFR是ERBB受體酪氨酸激酶家族的一員，在調節上皮惡性腫瘤的基本功能方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，然而，由于治療壓力誘導的獲得性基因組改變，靶向EGFR單抗和TKI往往導致臨床耐藥性的出現。BsADCs有望解決抗EGFR耐藥性機制，包括致敏突變和旁路通路的激活。

靶向EGFR雙表位的BsADC

針對EGFR的耐藥性問(wèn)題，研究人員設計了一種新穎的雙特異性抗體，該抗體通過(guò)融合針對EGFR上兩個(gè)非重疊表位（9G8和7D12）的納米抗體來(lái)實(shí)現。7D12納米抗體的作用機制在于阻斷EGFR的信號傳導鏈，而9G8納米抗體則穩定了EGFR的胞外區（ECD）的結合構象，從空間結構上阻止了受體的二聚化過(guò)程。這種設計不僅針對不同的EGFR突變細胞系展現出了顯著(zhù)的效力，而且在誘導表達野生型EGFR或對西妥昔單抗（Cetuximab）產(chǎn)生耐藥性的NIH-3T3細胞的補體依賴(lài)性細胞毒性（CDC）效應方面更為有效。

這種雙特異性抗體的開(kāi)發(fā)策略，通過(guò)同時(shí)靶向EGFR的兩個(gè)不同區域，可能為克服EGFR靶向治療中的耐藥性問(wèn)題提供了一種新的解決方案。通過(guò)這種策略，可以更全面地阻斷EGFR的激活和信號傳導，從而提高治療效果并減少耐藥性的發(fā)展。

靶向EGFR和其它抗原的BsADCs

BL-B01D1是中國首個(gè)進(jìn)入I期臨床試驗的雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（BsADC），它同時(shí)靶向EGFR和HER3。該藥物采用了公司獨有的Ac連接子，與Mc連接子相比，Ac連接子具有更佳的穩定性和親水性，減少了聚集的可能性。BL-B01D1的有效載荷是公司研發(fā)的喜樹(shù)堿類(lèi)似物ED04。在I期臨床試驗中，BL-B01D1顯示出良好的安全性，沒(méi)有報告與藥物相關(guān)的患者死亡。在安全性評估中，10例可評估的非小細胞肺癌（NSCLC）末線(xiàn)患者中，客觀(guān)響應率（ORR）達到了60%，疾病控制率（DCR）為90%。

目前，已有多種靶向c-MET和EGFR的雙特異性抗體（BsAb）被報道，它們在抑制腫瘤增殖和轉移方面顯示出協(xié)同效應。在BsADC的設計中，精心選擇表位組合對于避免對c-MET的過(guò)度或部分激活至關(guān)重要。AZD9592是針對EGFR/c-Met的ADC，它通過(guò)可裂解的連接子偶聯(lián)了一種新型的拓撲異構酶1抑制劑，主要目的是解決對奧希替尼（Osimertinib）的耐藥問(wèn)題。與EGFR相比，AZD9592對c-MET具有更高的親和力，旨在減少由EGFR介導的正常組織毒性。在患者來(lái)源的異種移植（PDX）模型和耐藥模型中，無(wú)論是單獨使用還是與奧希替尼聯(lián)合使用，AZD9592都顯示出了良好的抗腫瘤活性。

1231是針對MUC1/EGFR雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物，采用了非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，通過(guò)可裂解的VC連接子偶聯(lián)了hemiasterlin衍生物（一種微管抑制劑），其藥物抗體比（DAR）為4。臨床前研究表明，在食管鱗狀細胞癌（ESCC）和非小細胞肺癌（NSCLC）患者衍生的異種移植模型中，1231展現出了強大的抗腫瘤效果。

靶向MET的BsADC

肝細胞生長(cháng)因子（HGF）與間充質(zhì)上皮轉化因子（MET）信號通路在多種癌癥的發(fā)展過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用，從癌癥起始到轉移的各個(gè)階段均有其參與。MET的過(guò)度表達和基因擴增是EGFR靶向治療中腫瘤逃逸的主要機制之一。C-MET能夠與EGFR發(fā)生相互作用，導致對EGFR靶向治療的耐藥性，因此，抑制C-MET活性成為了克服EGFR耐藥性的有效策略。

與傳統的MET靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）相比，雙表位MET×MET-BsADC的設計提供了一種創(chuàng )新的解決方案來(lái)應對現有挑戰。這種雙抗原抗體能夠形成2:2的抗原-抗體復合物，從而促進(jìn)MET的有效內化和溶酶體轉運。REGN5093-M114通過(guò)蛋白酶可裂解的連接子將Maytansinoid類(lèi)有效載荷M114與靶向MET的雙特異性抗體（BsAb）的表面賴(lài)氨酸偶聯(lián)，產(chǎn)生了平均藥物抗體比（DAR）為3.12的BsADC。

臨床前研究數據顯示，REGN5093-M114能夠顯著(zhù)抑制MET過(guò)表達的非小細胞肺癌（NSCLC）細胞的增殖。目前，一項I期、劑量遞增和劑量擴展的臨床研究已經(jīng)啟動(dòng)，旨在評估REGN5093-M114在成年MET過(guò)表達晚期癌癥患者中的安全性和有效性（NCT04982224）。

新型ADC

BsADCs極大地拓寬了潛在靶點(diǎn)和支架的應用范圍，超越了傳統的治療方法。實(shí)際上，BsADCs為非內化性抗原向內化性抗原的轉變提供了一種高效的策略。例如，結合了快速內化的EphA2和非內化或內化緩慢的活化白細胞粘附分子（ALCAM）的BsAb。值得注意的是，當細胞表面的EphA2與ALCAM的比例超過(guò)特定的閾值0.2時(shí)，BsAb能夠實(shí)現有效的內化；而當比例低于此閾值時(shí)，內化過(guò)程會(huì )受到限制。

MC-VC-pab-MMAF這一有效載荷復合物通過(guò)半胱氨酸殘基的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)技術(shù)實(shí)現。在BsADCs的雙重特異性結合作用下，內化效果可能會(huì )因同時(shí)靶向的相鄰抗原而顯著(zhù)變化，這與它們的表達比例密切相關(guān)。這種特性擴展了抗原選擇的廣度，使得原本內化能力較弱的BsADCs設計成為可能。這種創(chuàng )新的方法為增強某些抗原的內化能力提供了一種精細的策略，增強了BsADCs對更廣泛腫瘤抗原的多功能性和有效性。

技術(shù)的創(chuàng )新為BsADCs的制備帶來(lái)了革命性的變化，并展現出顯著(zhù)的優(yōu)勢。特別是PEG化的BsADC（P-BsADC）的發(fā)展，它不僅確保了偶聯(lián)的一致性，而且由于其較小的分子尺寸和缺乏Fc片段，展現出更高的內吞效率、組織滲透能力以及較低的毒性。

此外，配體誘導的瞬時(shí)抗體結構域結合技術(shù)（LITE）是一項前沿技術(shù)，它結合了生物藥物的長(cháng)半衰期優(yōu)勢和小分子藥物的精確時(shí)間控制活性。這些創(chuàng )新策略在提高治療效果的同時(shí)，最大限度地減少了非目標效應，預示著(zhù)BsADC技術(shù)發(fā)展邁出了重要的一步。

BsADC面臨的挑戰

BsADC代表了一種融合ADC和BsAbs優(yōu)勢的新型治療類(lèi)別。然而，其面臨的挑戰依然存在，主要歸因于實(shí)體瘤的復雜性，包括異質(zhì)性、組織學(xué)障礙和滲透性差等。必須完善BsADC的設計策略以克服這些挑戰。

拓寬抗體骨架

目前BsADCs的靶點(diǎn)選擇相對有限，主要集中于HER2、c-MET和EGFR等幾個(gè)熱點(diǎn)。通過(guò)擴展雙特異性策略，我們可以將靶點(diǎn)范圍擴展到那些內化能力不強或表達水平較低的靶點(diǎn)。利用BsAbs的多樣性，可以增加BsADCs的抗原選擇范圍，實(shí)現抗腫瘤機制的多樣化。例如，可以考慮基于T細胞參與或PD-L1靶向的免疫調節BsADCs。

清除不均勻的偶聯(lián)

BsADCs的構建過(guò)程中，通過(guò)隨機化學(xué)耦合的方式引入有效載荷可能會(huì )導致異質(zhì)偶聯(lián)，這種異質(zhì)性可能會(huì )干擾雙特異性結合模式，并影響B(tài)sADCs的物理化學(xué)特性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性。采用位點(diǎn)特異性結合策略，可以生成具有均勻藥物抗體比（DAR）的BsADCs，提高藥物遞送的精確度和治療反應的一致性。

明確兩個(gè)靶標之間的參數

BsADCs的多價(jià)結合模式要求對兩個(gè)目標之間的設計參數進(jìn)行細致考量，這包括親和力的大小、表達水平和價(jià)態(tài)的變化。雙特異性結合模式通過(guò)價(jià)態(tài)和交叉臂結合影響整體的內化效率。因此，需要全面篩選不同親和力的結合臂組合，以實(shí)現最佳的生物活性。

轉運

BsADCs可以通過(guò)特定的轉運模式，如利用低親和力的轉鐵蛋白受體攜帶β-分泌酶抗體，促進(jìn)有效穿越血腦屏障。已經(jīng)發(fā)現靶向CD63、PRLR和APLP2的BsADCs具有輔助轉運的能力，這為設計能夠穿越生物屏障并逃避溶酶體降解的BsADCs提供了新的思路。

解決潛在的安全問(wèn)題

盡管BsADCs旨在通過(guò)增強特異性來(lái)減少脫靶毒性和副作用，但早期臨床數據表明，其臨床安全性仍需進(jìn)一步優(yōu)化。除了抗體的創(chuàng )新之外，連接子-有效載荷復合物的研究同樣關(guān)鍵，包括連接子的穩定性、同質(zhì)偶聯(lián)策略、DAR以及旁觀(guān)者殺傷效應的考量。

小結：BsADCs的引入，以其獨特的雙重靶向機制，為抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的研究領(lǐng)域注入了新的活力，代表了新一代ADC療法的興起。盡管這一技術(shù)仍處于發(fā)展初期，但其展現出的潛力不容小覷。BsADCs在解決傳統ADC在臨床應用中遇到的難題以及推動(dòng)精準靶向治療藥物的開(kāi)發(fā)方面，扮演著(zhù)關(guān)鍵角色。

除了BsADCs，一系列創(chuàng )新策略正逐步展現出其在新型ADC設計中的革命性潛力。這些策略包括但不限于：攜帶兩種不同作用機制的有效載荷的ADC、能夠調節腫瘤微環(huán)境免疫反應的免疫調節ADC、結合放射性同位素以實(shí)現直接腫瘤殺傷的放射性核素ADC、在腫瘤微環(huán)境中特異性激活的前體ADC、與其他治療手段結合使用的ADC聯(lián)合療法，以及利用肽作為藥物載體的肽-藥物偶聯(lián)物。這些策略的評估與應用，無(wú)論是單獨還是組合使用，都為ADC領(lǐng)域的發(fā)展開(kāi)辟了新的道路，預示著(zhù)未來(lái)治療的廣闊可能性。