干貨！研發(fā)火熱的小核酸藥物，那些難以突破的技術(shù)要點(diǎn)
2024-11-01
小核酸藥物是近年來(lái)新藥研發(fā)關(guān)注度極高的一個(gè)領(lǐng)域，憑借其獨特的技術(shù)特點(diǎn)，為滿(mǎn)足尚未滿(mǎn)足的臨床需求提供了一個(gè)重要的研究方向，尤其是針對數量龐雜的罕見(jiàn)病領(lǐng)域。然而，由于其技術(shù)要求高，國內大部分藥企尚不能對其進(jìn)行常規程序的開(kāi)題立項，本文就其技術(shù)特點(diǎn)進(jìn)行總結，以期對行業(yè)同仁有所幫助。
小核酸藥物概念
RNA干擾（RNA interference，RNAi）是指小RNA（small RNA，sRNA）分子通過(guò)抑制靶向mRNA的染色質(zhì)修飾或降低其穩定性或翻譯的潛力，在轉錄時(shí)或轉錄后以序列特異性方式沉默靶基因表達的一種生物學(xué)過(guò)程。
圖1 SiRNA 干擾機制
圖片來(lái)源：doi.org/10.1016/j.onano.2022.100063
小核酸藥物狹義是指RNA小干擾藥物（small interfering RNAs，siRNA）；廣義是除了SiRNA外，還主要包括反義寡核苷酸藥物（antisense oligonucleotides，ASOs）和靶向微小RNA（microRNA，miRNA）等。全球的藥物開(kāi)發(fā)重點(diǎn)主要為siRNA和ASO。
表1 小核酸藥物分類(lèi)&具體解釋
已上市的小核酸藥物
如上所述，小核酸藥物開(kāi)發(fā)相對較為成熟的領(lǐng)域當屬SiRNA和ASO，截止目前，這兩個(gè)領(lǐng)域已有合計超過(guò)13個(gè)品種獲批上市，其中ASO品種數量約為SiRNA數量的2倍。
圖2 RNA干擾發(fā)現&siRNA開(kāi)發(fā)-時(shí)間表
圖片來(lái)源：doi.org/10.1016/j.onano.2022.100063
適應癥方面，由于這類(lèi)藥物是從基因的角度出發(fā)，更多的側重于罕見(jiàn)病的治療，如杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）、脊髓型肌萎縮癥（SMA）等等。
表2 全球上市的小核酸藥物（SiRNA&ASO）
小核酸技術(shù)開(kāi)發(fā)難點(diǎn)
小核酸藥物從物質(zhì)基礎來(lái)看，更多的介于小分子化學(xué)藥物和生物藥物之間，略偏于小分子藥物，一定程度上與多肽藥物相近，且多為注射劑。在CDE發(fā)布的《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》中，藥學(xué)研究-制備工藝部分曾提到“對于采用發(fā)酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等，需要提供更多的制備工藝信息。”
但不同于小分子化學(xué)藥物特點(diǎn)的是，小核酸藥物在人體循環(huán)系統中容易被血液核酸酶降解，穩定性較差，那么，如何修飾，如何給藥，如何遞送到具體靶標，是技術(shù)難點(diǎn)?；诖?，主要可以從以下幾個(gè)方面著(zhù)手。
? 結構修飾
通過(guò)摻入非天然核酸分子的方法抵抗血液核酸酶的降解，增加其血液穩定性，延長(cháng)藥物的體內半衰期。但，非天然核酸分子本身顯著(zhù)的細胞毒性也有可能引起毒副作用。這一點(diǎn)，與多肽藥物的開(kāi)發(fā)非常相近。
? 輸送載體
體內輸送載體主要分為病毒載體和非病毒載體。病毒載體雖輸送效率高，但因自身難以克服的缺陷而限制了其用于核酸藥物輸送體系；非病毒載體具有聯(lián)通靶細胞內外兩個(gè)不同環(huán)境的生物學(xué)壁壘、同時(shí)又不影響正常組織細胞、且能定向尋找并到達病灶、及時(shí)釋放藥物的優(yōu)點(diǎn)，目前研究較多。
小核酸藥物的開(kāi)發(fā)
藥物開(kāi)發(fā)，從藥學(xué)、非臨床、臨床進(jìn)行說(shuō)明。
? 藥學(xué)方面
由于小核酸藥物的制備，通常使用固相合成技術(shù)，故工藝開(kāi)發(fā)、工藝放大和質(zhì)量控制上存在一定的壁壘，對技術(shù)、設備、環(huán)境有較高的要求，伴隨著(zhù)的也是高成本，國內對于這方面的硬件條件配套，還有很大的發(fā)展空間。早期的注冊申報，如果按照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》進(jìn)行工作開(kāi)展，原料藥和制劑需要按照以下內容進(jìn)行。
表3：《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)內容
? 非臨床方面
國內有研究對已上市的部分小核酸藥物進(jìn)行了非臨床相關(guān)內容的總結。藥效方面，開(kāi)展體外、體內兩個(gè)方向，但藥效試驗數量相對于小分子化藥開(kāi)展的數量明顯少了一些。藥動(dòng)方面，開(kāi)展具體的吸收、分布、代謝、排泄，羅列了部分試驗，但試驗數量也是相對不多。毒理方面，開(kāi)展了單次、多次、安全藥理、遺傳毒、生殖毒、致癌，以及一些特殊毒性試驗。舉例舉例如下。
圖3 部分小核酸藥物非臨床試驗項目總結
圖片來(lái)源：CNKI-小核酸藥物非臨床特點(diǎn)和藥理毒理評價(jià)策略
? 臨床方面
大部分小核酸藥物的臨床開(kāi)發(fā)，大都經(jīng)歷在10年以上，且真正意義上完成的臨床試驗數量，相對于當先傳統的藥物開(kāi)發(fā)，數量不是很多。以leqvio已完成的臨床試驗舉例，具體如下。
表4 leqvio已完成的臨床試驗信息
結 語(yǔ)
上文簡(jiǎn)述了小核酸藥物全球開(kāi)發(fā)背景及技術(shù)特點(diǎn)，進(jìn)一步總結如下：1）全球藥物開(kāi)發(fā)正在增速，國內市場(chǎng)空間極大，尚未有自研品種獲批上市；2）獨特的作用機制，催生了特殊的技術(shù)特點(diǎn)，基礎研究尚需積累；3）臨床前開(kāi)發(fā)會(huì )成為短期瓶頸，國內市場(chǎng)空間巨大；4）在多肽藥物開(kāi)發(fā)的基礎上開(kāi)展工作，理論上會(huì )有質(zhì)的增速，是很好的產(chǎn)品線(xiàn)擴充方法；5）研發(fā)投入成本會(huì )相對高一些，故是否跨入到這個(gè)領(lǐng)域，須基于資本管理進(jìn)行綜合考量。
參考資料：
1.siRNA therapeutics and its challenges: Recent advances in effective delivery for cancer therapy. 2022. doi.org/10.1016/j.onano.2022.100063
2. 核酸藥物的研發(fā)現狀與應用前景展望.CNKI.
3. 小核酸藥物非臨床特點(diǎn)和藥理毒理評價(jià)策略.CNKI.
4. CDE《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》
5. 我國小核酸藥物研發(fā)與注冊的相關(guān)問(wèn)題研究.CNKI.
6. 藥智數據. https://db.yaozh.com/
